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恒瑞、信達(dá)、君實(shí)、百濟(jì)，PD-1之戰(zhàn)誰能笑到最后？差異化優(yōu)勢(shì)如何體現(xiàn)？后來者機(jī)會(huì)在哪里？

時(shí)間：2021-02-22 09:00 │ 來源： E藥經(jīng)理人 │ 閱讀：1640

2月19日，君實(shí)生物生物發(fā)布公告稱其PD-1產(chǎn)品特瑞普利單抗已獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于既往接受過二線及以上系 統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療，成為全球首個(gè)獲批鼻咽癌治療的PD-1單抗。而就在一天前君實(shí)生物公告，特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于晚期一線未接受過系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)剛剛獲得國家藥監(jiān)局受理。

由此，君實(shí)生物在國內(nèi)PD-1的廝殺中邁出了差異化的關(guān)鍵一步。
2020年剛結(jié)束月余，中國的PD-1市場(chǎng)格局發(fā)生了深刻變化：四款本土藥物陸續(xù)被納入國家醫(yī)保，兩款進(jìn)口藥物“被迫”降價(jià)，更新慈善贈(zèng)藥政策，以求保住一定市場(chǎng)份額。
那么，2021年，誰有望脫穎而出？誰或?qū)⒊銎嬷苿?？PD-1市場(chǎng)格局將如何演變？即將獲批的后來者又將如何攪動(dòng)市場(chǎng)？
01 誰能成為贏家？
可以預(yù)見的是，隨著越來越多第二梯隊(duì)藥企加入戰(zhàn)局，圍繞PD-1展開的戰(zhàn)爭(zhēng)，將進(jìn)一步白熱化。價(jià)格、適應(yīng)證、產(chǎn)能、銷售能力……只有在這些關(guān)鍵要素上步步為營，藥企才有望成為最后贏家。
國內(nèi)PD-1的競(jìng)爭(zhēng)格局將由綜合實(shí)力決定：
一是適應(yīng)證拓展和聯(lián)合用藥，未來中國市場(chǎng)將更趨于規(guī)范化，超適應(yīng)證用藥會(huì)逐步減少，適應(yīng)證拓展和聯(lián)合用藥的布局顯得尤為重要。
二是醫(yī)保談判，大適應(yīng)證納入醫(yī)保后銷售會(huì)出現(xiàn)拐點(diǎn)。
三是成本和價(jià)格，當(dāng)?shù)诙蓐?duì)企業(yè)也加入銷售競(jìng)爭(zhēng)之后，有可能會(huì)有比較激烈的價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)，屆時(shí)成本控制能力也非常重要。
02 價(jià)格廝殺激烈
納入醫(yī)保后，銷售能力也是制勝的核心與關(guān)鍵。
截至2020年底，四款國產(chǎn)PD-1已全部被納入醫(yī)保，分別是信達(dá)生物的達(dá)伯舒、君實(shí)生物的拓益、百濟(jì)神州的百澤安、恒瑞醫(yī)藥的艾瑞卡。
此前，這四款藥品上市時(shí)的單療程價(jià)格分別為7838元、7200元、10688元、19800元，慈善贈(zèng)藥后的年治療費(fèi)用約為10萬-12萬元。

圖片（圖片來源：國盛證券研報(bào)）

進(jìn)醫(yī)保的代價(jià)是60%以上的降幅。在2019年，達(dá)伯舒降至2843元/支，降幅達(dá)到64%。2020年的降價(jià)要更猛烈一些，拓益降至906.08元/支，降幅達(dá)到87%。余下兩款藥品具體價(jià)格未披露，不過據(jù)媒體報(bào)道，艾瑞卡降至3000元/支左右，降幅達(dá)到85%。百澤安降至是1500元/支左右，降幅達(dá)到86%。
按照各家推薦的用法估算，患者年花費(fèi)在5萬-7萬元左右。根據(jù)國家醫(yī)保局披露的數(shù)據(jù)，2020年前三季度醫(yī)保實(shí)際報(bào)銷比例達(dá)到68%，以此測(cè)算，患者年自付費(fèi)用低于3萬元。
這個(gè)價(jià)格水平，對(duì)無緣醫(yī)保的兩款進(jìn)口藥品——百時(shí)美施貴寶的歐狄沃（Opdivo，下稱“O藥”）和默沙東的可瑞達(dá)（Keytruda，下稱“K藥”）造成了極大沖擊。在2020年醫(yī)保談判后，他們迅速更新了慈善贈(zèng)藥政策，進(jìn)行“腰斬式”降價(jià)，以求保住一定的市場(chǎng)份額。
此前，O藥單療程價(jià)格18442元，慈善贈(zèng)藥后年治療費(fèi)用22萬元，K藥單療程價(jià)格35836元，慈善贈(zèng)藥后年治療費(fèi)用近30萬元。政策更新后，兩款藥品降價(jià)幅度超50%，年治療費(fèi)用分別為11萬元和7萬元。
由此可見，本土的PD-1與外資PD-1在定價(jià)區(qū)間分屬兩個(gè)區(qū)間，接下來實(shí)現(xiàn)市場(chǎng)放量，銷售能力是核心與關(guān)鍵。
六家PD-1企業(yè)的銷售能力中，恒瑞醫(yī)藥最為突出。一位接近恒瑞醫(yī)藥的業(yè)內(nèi)人士曾透露：“恒瑞的銷售體系非常龐大，有近3000人的銷售團(tuán)隊(duì)專門銷售PD-1，且銷售網(wǎng)絡(luò)能完全覆蓋二級(jí)醫(yī)院，艾瑞卡的放量速度遠(yuǎn)超對(duì)手?！?/section>
這讓最晚獲批上市的艾瑞卡，銷量遠(yuǎn)超國內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。中信證券研報(bào)預(yù)計(jì)，前三季度其銷售額約30億元。同期，拓益與百澤安累計(jì)銷售額不足7億元，即便是早在2019年已進(jìn)入醫(yī)保的達(dá)伯舒，累計(jì)銷售額也僅為15億元。2021年1月，信達(dá)公布達(dá)伯舒2020年Q4銷售額超過7億元，全年銷售額超過22億元。
目前，余下藥企已意識(shí)到了銷售能力的短板，均在擴(kuò)充銷售團(tuán)隊(duì)，提升醫(yī)院覆蓋率，銷售費(fèi)用支出亦大幅增加。
2020年上半年，百濟(jì)神州的銷售及一般行政開支較去年同期的1.40億美元增長65.2%，達(dá)到2.31億美元。
信達(dá)生物的銷售及市場(chǎng)推廣開支為4.47億元，占總收入的45.4%，去年同期僅為1.67億元。銷售及市場(chǎng)推廣團(tuán)隊(duì)持續(xù)擴(kuò)大，達(dá)到1176人，相比去年同期翻了一倍不止。
君實(shí)生物的銷售費(fèi)用為2.28億元，去年同期為1.11億元，增長106.14%。這主要是因?yàn)殇N售團(tuán)隊(duì)的擴(kuò)張，以及產(chǎn)品推廣力度的不斷加大。截止2020年6月，君實(shí)生物的銷售團(tuán)隊(duì)共有561人。
03 爭(zhēng)奪適應(yīng)證高地
除了價(jià)格，另一個(gè)決定市場(chǎng)格局的核心要素，就是適應(yīng)證。
目前，各家公司均在爭(zhēng)分奪秒拓展自家PD-1藥物的適應(yīng)證。一方面，專注布局患者基數(shù)大的主要癌種；另一方面，搶占競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手尚少的小癌種，尋求差異化競(jìng)爭(zhēng)。
從國內(nèi)已獲批的適應(yīng)證來看，兩款進(jìn)口藥品在這方面很有優(yōu)勢(shì)，由于上市早，已經(jīng)積累了大量的臨床數(shù)據(jù)。O藥適應(yīng)證為非小細(xì)胞肺癌（2L）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（2L）、胃或胃食管接連部腺癌（3L）。K藥適應(yīng)證為黑色素瘤（2L）、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（1L聯(lián)合）、非小細(xì)胞肺癌（1L）、鱗狀非小細(xì)胞肺癌（1L聯(lián)合）、食管鱗癌（2L）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（1L）。
而在四款國產(chǎn)藥品中，恒瑞醫(yī)藥領(lǐng)先一步，艾瑞卡獲批4項(xiàng)適應(yīng)證——霍奇金淋巴瘤（3L）、肝細(xì)胞癌（2L）、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（1L聯(lián)合）、食管鱗癌（2L）。
百濟(jì)神州緊隨其后，百澤安獲批3項(xiàng)適應(yīng)證，霍奇金淋巴瘤（3L）、尿路上皮癌、鱗狀非小細(xì)胞肺癌（1L聯(lián)合）。
信達(dá)生物的達(dá)伯舒獲批2項(xiàng)適應(yīng)證，霍奇金淋巴瘤（3L）、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（1L聯(lián)合）。
加上本次獲批的鼻咽癌（2L），君實(shí)生物的拓益也獲批了2項(xiàng)適應(yīng)證，另一為黑色素瘤（2L）。
對(duì)比來看，在肺癌、霍奇金淋巴瘤領(lǐng)域各家競(jìng)爭(zhēng)激烈，屬于必爭(zhēng)之地。而艾瑞卡的肝癌、百澤安的尿路上皮癌、O藥的胃或胃食管接連部腺癌為獨(dú)家適應(yīng)證，競(jìng)爭(zhēng)壓力較小，現(xiàn)有產(chǎn)品獲得先發(fā)優(yōu)勢(shì)，可以搶占大部分市場(chǎng)。
除了已獲批的適應(yīng)證，各家藥企均有多項(xiàng)PD-1的三期臨床獲批或正在進(jìn)行中，多為聯(lián)合用藥，出現(xiàn)扎堆情況。
據(jù)國盛證券研報(bào)統(tǒng)計(jì)，截至2021年年初，恒瑞醫(yī)藥有15項(xiàng)PD-1的三期臨床，君實(shí)生物有13項(xiàng)，百濟(jì)神州11項(xiàng)，信達(dá)生物4項(xiàng)，默沙東18項(xiàng)，百時(shí)美施貴寶20項(xiàng)。
值得一提的是，PD-1納入CSCO（中國抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)）指南情況亦值得關(guān)注。指南是指導(dǎo)醫(yī)生處方的金標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)入指南越多，用藥也就越多。
數(shù)據(jù)顯示，納入指南最多的是K藥和O藥，分別是20個(gè)和14個(gè)。余下依次是艾瑞卡（5個(gè)）、拓益（3個(gè)）、百澤安（1個(gè)）、達(dá)伯舒（1個(gè)）。
04 四款PD-1悉數(shù)出海
目前，海外市場(chǎng)主要被O藥與K藥占據(jù)。
2020年K藥銷售達(dá)到143.8億美元，實(shí)現(xiàn)近30%的增長；O藥2020年略顯疲態(tài)，銷售額下降3%。
兩家獨(dú)享蛋糕，但余下的跨國藥企也不甘落后。國盛證券研報(bào)指出，早期的先行者在該領(lǐng)域市場(chǎng)地位已非常穩(wěn)固，若想重新定義市場(chǎng)格局，后來者必須要盡快通過獨(dú)家、創(chuàng)新的組合療法來顛覆現(xiàn)有的或者開辟新的市場(chǎng)空間。這些跨國藥企的研發(fā)管線中不乏各類靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥，但卻受限無法再短時(shí)間內(nèi)開發(fā)出一款PD-1來。因此，與擁有高效、高質(zhì)研發(fā)水平的中國本土企業(yè)合作成為了一個(gè)不錯(cuò)的選項(xiàng)。
在此背景下，四款本土PD-1陸續(xù)出海。
2021年2月，君實(shí)生物宣布與美國Coherus公司就拓益在美國和加拿大的開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成合作。根據(jù)協(xié)議條款，君實(shí)生物將授予Coherus特瑞普利單抗和兩個(gè)可選項(xiàng)目（如執(zhí)行）的許可，并獲得總額最高達(dá)11.1億美元的首付款、可選項(xiàng)目執(zhí)行費(fèi)和里程碑付款。君實(shí)生物將與Coherus共同開發(fā)特瑞普利單抗，由Coherus負(fù)責(zé)美國和加拿大的所有商業(yè)活動(dòng)。
2021年1月，百濟(jì)神州宣布授權(quán)跨國巨頭諾華在多個(gè)國家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化百澤安達(dá)成合作與授權(quán)協(xié)議。授權(quán)區(qū)域包括美國、加拿大、墨西哥、歐盟等。百濟(jì)神州將獲得諾華6.5億美元的預(yù)付款，并在達(dá)到里程碑事件后有資格獲得至多13億美元的里程碑付款，另有資格獲得百澤安授權(quán)區(qū)域未來年度凈銷售額的近20%~30%的分級(jí)特許使用費(fèi)。
2020年8月，信達(dá)生物與禮來制藥共同宣布，雙方將擴(kuò)大關(guān)于達(dá)伯舒的戰(zhàn)略合作，新的合作將拓展至全球市場(chǎng)。根據(jù)協(xié)議，禮來將獲得信迪利單抗在中國以外地區(qū)的獨(dú)家許可，信達(dá)生物將獲得累計(jì)超10億美元款項(xiàng)。禮來已就信達(dá)生物和禮來合同研發(fā)的信迪利單抗擬在美國市場(chǎng)上市進(jìn)行布局，申請(qǐng)的適應(yīng)證為非小細(xì)胞肺癌，目前處于臨床第一階段。
2020年4月，恒瑞醫(yī)藥宣布與韓國 Crystal Genomics公司（下稱“CG公司”）達(dá)成協(xié)議，將艾瑞卡有償許可給后者。CG公司將獲得該藥物在韓國的獨(dú)家臨床開發(fā)、注冊(cè)和市場(chǎng)銷售的權(quán)利，且被許可進(jìn)行研發(fā)和銷售卡瑞利珠單抗用于所有人類疾病。CG公司將向恒瑞支付150萬美元的首付款。
這些跨國藥企手中有完善的產(chǎn)品線，可以與PD-1進(jìn)行聯(lián)合用藥，從而雙雙放量，互利共贏。比如，信達(dá)生物于2020年8月提交的新適應(yīng)癥申請(qǐng)——信迪利聯(lián)合健擇?(注射用吉西他濱) 和鉑類化療用于鱗狀非小細(xì)胞肺癌一線治療，其中的健擇?即為禮來在中國深耕多年的老牌產(chǎn)品。
05 后來者的入局或?qū)⑷绾螖噭?dòng)市場(chǎng)？
截至2020 年12月，累計(jì)有66款國產(chǎn)PD-1/PD-L1抗體申報(bào)臨床，包括47款PD-(L)1單抗和19款PD-(L)1雙抗。

圖片（圖片來源：國泰君安研報(bào)）

目前，在本土PD-（L）1研發(fā)陣營中，最有希望“接棒”的第二梯隊(duì)包括康方生物，基石藥業(yè)，康寧杰瑞，他們的PD-1產(chǎn)品均研發(fā)進(jìn)展較快，即將上市。
后來者的入局或?qū)⑷绾螖噭?dòng)市場(chǎng)？
一位不具名生物藥企高層告訴E藥經(jīng)理人，適合免疫治療的患者是有限的，并不會(huì)因?yàn)楦嗨幬锷鲜校袌?chǎng)變得無限大。越早進(jìn)入市場(chǎng)的產(chǎn)品，會(huì)以最快的速度搶占市場(chǎng)份額。
他認(rèn)為，一款PD-（L）1產(chǎn)品不可能獲批全部的適應(yīng)證，也不可能在每一個(gè)治療領(lǐng)域呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果都是最優(yōu)。因此，未來PD-1市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中的一個(gè)關(guān)鍵因素就是，要做差異化競(jìng)爭(zhēng)。
從目前的情況看，各家企業(yè)均意識(shí)到了這一點(diǎn)，在布局肺癌等大適應(yīng)癥的同時(shí)，尋求獨(dú)家小適應(yīng)癥的先發(fā)優(yōu)勢(shì)。
康方生物的PD-1主攻的適應(yīng)癥為非小細(xì)胞肺癌（1L聯(lián)合）、霍奇金淋巴瘤（3L）、晚期實(shí)體瘤?；帢I(yè)的PD-L1擬定適應(yīng)癥為非小細(xì)胞肺癌（1L聯(lián)合）、復(fù)發(fā)或難治性（R/R）結(jié)外自然殺傷細(xì)胞/T細(xì)胞淋巴瘤。
康寧杰瑞主要布局PD-L1及雙抗，PD-L1的適應(yīng)癥集中在膽管癌的聯(lián)合用藥上，還有晚期實(shí)體瘤。


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